Director de tesis. Alba Jiménez, Gonzalo

Estudio del Efecto de Mediadores Lipídicos Asociados a la Inflamación sobre los Receptores LXR en Neutrófilos y Monocitos Humanos.
 El papel de los LXRs en la inducción de los programas transcripcionales que facilitan el transporte de colesterol está bien establecido. Aunque se ha informado que la activación de los LXRs por oxisteroles resulta en la producción específica de citoquinas pro-inflamatorias y especies reactivas de oxígeno (ROS), los LXRs también muestran efectos antiinflamatorios en los macrófagos y en otras células inmunes, lo que aumenta el interés sobre las funciones complejas que los LXRs ejercen en la inflamación con el objetivo de abrir nuevas estrategias para el tratamiento de diferentes enfermedades inflamatorias crónicas  tales como la artritis y la aterosclerosis. Aunque la mayoría de los estudios sobre los LXRs se han dedicado a los macrófagos y las células endoteliales, los neutrófilos humanos también juegan un papel importante en la patogénesis de la aterosclerosis, dada su capacidad para responder a oxisteroles exógenos y moléculas circulantes, especialmente bajo condiciones pro-inflamatorias. El efecto del estado inflamatorio en la expresión del LXRα no se ha estudiado en las células humanas y constituye el objetivo principal del presente trabajo. Cuando estos tipos celulares se estimulan con ligandos sintéticos, se activa la síntesis de ARNm de LXRα junto con la transcripción de los genes diana de LXRα, ABCA1, ABCG1 y SREBP1c. Aunque por sí mismos no ejercen ningún efecto positivo o negativo sobre la expresión de ARNm del LXR se describe que 15d-PGJ2, y también PAF y peróxido de hidrógeno (H2O2), a bajas concentraciones, fueron capaces de inhibir la transcripción del mRNA del LXRα y de algunos de sus genes diana inducida por su ligando de una manera similar a otras moléculas pro-inflamatorias modelo, tales como la IL-8, TNFα e IL-1β. La inhibición de la expresión de ARNm de LXRα se correlacionó con la disminución de los niveles de la proteína LXRα. Por otra parte, en presencia de moléculas pro-oxidantes y antioxidantes se observó que las ROS intracelulares están involucradas en la inhibición de la síntesis de ARNm del LXRα, y de sus genes diana, ejercida por 15d-PGJ2 y PAF en los neutrófilos tratados con TO901317. Cualquiera que sea la acción ejercida por los oxisteroles (es decir, pro- o anti-inflamatoria), los experimentos en este trabajo indican claramente que la transcripción del LXRα se deprime bajo condiciones oxidantes. Además, los resultados de este trabajo revelaron que el efecto inhibidor de 15dPGJ2, PAF y H2O2 podría estar mediado por el estado de fosforilación del LXRα en forma dependiente de la activación de las MAPK quinasas ERK1/2. Así mismo se describe que el PAF y el H2O2, exógeno, causan una regulación dual sobre los mecanismos oxidativos que inducen la fosforilación de la MAPK ERK1/2 y la activación de NF-κB, y finalmente, sobre la expresión del LXRα y sus genes diana.   También se muestra evidencia de que, bajo condiciones pro-oxidantes, el tratamiento por TO901317 fue capaz de inhibir la actividad de migración, la producción de ROS y la liberación de IL-8 en los neutrófilos inducida por 15d-PGJ2, indicando que el estrés oxidativo podría cambiar una función celular mediada por LXRα importante para la resolución de los procesos de inflamación.