Director de tesis. Alarcón de la Lastra Romero, Catalina

Efectos de Quercetina y Naringenina sobre diversos modelos de Úlcera Gástrica Experimental Inducida en Rata.
La úlcera péptica es un conjunto de factores heterogéneos que se manifiestan como una disfunción de la capa mucosa gastrointestinal bañada por ácido y pepsina. En algunas úlceras, la agresión por pepsina-ácido es de importancia capital, en otras existe una carencia o defecto de las defensas de la mucosa. El tratamiento farmacológico de la úlcera péptica se ha dirigido fundamentalmente hacia estos dos factores y el número de fármacos disponibles ha crecido casi exponencialmente en los últimos años. El descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, hizo resurgir el interés por la terapéutica de esta enfermedad. Se convirtieron en el “patrón oro” y no sólo proporcionaron el medio de curar las úlceras, sino que también estimularon la investigación adicional sobre otro tipo de fármacos. Así, en la actualidad, podemos contar con el grupo de benzimidazoles sustituídos, como el Omeprazol y los derivados sintéticos de las prostaglandinas, Misorpostol. Sin embargo, no se ha descubierto todavía el fármaco ideal para el tratamiento de esta patología. Hoy en día, se tiende a tratar los efectos de la enfermedad más que la propia enfermedad. Por tanto, la investigación de nuevos agentes antiulcerosos, sigue constituyendo un objetivo primordial de la Farmacología, dada la magnitud del interés social y sanitario de esta afección. El estudio de principios activos de origen natural constituye una importante línea de trabajo en nuestro laboratorio. Los flavonoides, derivados de la benzo-gamma-pirona, se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Presentan una alta reactividad química, que se manifiesta por sus efectos sobre diferentes sistemas biológicos, incluyendo modificaciones sobre la permeabilidad de las membranas, biosíntesis de prostaglandinas y leucotrienos, reactividad de los radicales libres y síntesis y liberación de histamina. La mayor parte de estos procesos están implicados en la patogénesis de la úlcera péptica, lo que explicaría en parte, el efecto antiulceroso de numerosas sustancias flavónicas. En este sentido datos bibliográficos recientes, indican que Quercetina y Naringenina bloquean la actividad enzimática de histidin decarboxilasa y también de 5-lipooxigenasa, enzimas que catalizan la síntesis de histamina y leucotrienos respectivamente, autacoides que, como hemos comentado anteriormente, participan en la etiopatogenia ulcerosa. Todos estos hechos nos inducen a estudiar el efecto antiulceroso de ambos flavonoides sobre diferentes módelos de úlcera gástrica experimental aguda y crónica.
Mecanismos Patogénicos de las Lesiones Gastrointestinales Inducidas por Meloxicam y Piroxicam.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) se encuentran entre los fármacos más consumidos en todo el mundo. Su amplia utilización está avalada por sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Sin embargo, el uso de estos fármacos se acompaña de efectos secundarios, que pueden aparecer hasta en el 25% de los pacientes, siendo los relacionados con el tracto digestivo un número importante. Se ha descrito todo un abanico de reacciones adversas a este nivel, desde las clínicamente irrelevantes como petequias, equimosis y erosiones habitualmente asintomáticas, hasta lesiones graves como úlceras pépticas que pueden complicarse con hemorragia y perforación. La inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) constituye el principal mecanismo de acción establecido de estos fármacos. Recientemente, se han descrito al menos dos isoformas, COX-1 y COX-2 con diferentes perfiles bioquímicos y farmacológicos. En general, se considera que COX-1 es una enzima constitutiva encargada de la síntesis de prostaglandinas (PG) implicadas en la homeostasis general y, en consecuencia, está expresada en la mayoría de los tejidos del organismo. COX-2 por el contrario, puede inducirse siempre y cuando medie un estímulo adecuado del tipo de mitógenos, citoquinas y factores tumorales, y es probable que su expresión esté relacionada en procesos tales como estimulación del crecimiento celular, angiogénesis y supresión de inmunidad. Los nuevos compuestos antiinflamatorios no esteroideos comerciales que muestran un perfil de seguridad gastrointestinal mejor, presentan a la vez una actividad inhibitoria selectiva o preferente por COX-2. Las implicaciones en terapéutica de la inhibición enzimática selectiva suponen una nueva estrategia en la profilaxis de patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, en la prevención de vasculopatías oclusivas y cáncer de colon. Entre estos agentes, cabe destacar rofecoxib, celecoxib inhibidores selectivos, recientemente introducidos en el mercado farmacéutico español, asi como nabumetona, etodolaco, flosulidad, nimesulida y meloxicam, clasificados actualmente como inhibidores preferentes de COX-c y, en concreto, este último objeto de nuestro estudio. Clásicamente el daño gastrointestinal inducido por los AINE se entiende como el resultado de una doble acción: directa producida por el atrapamiento iónico del fármaco, y sistémica dependiente fundamentalmente de la inhibición de la síntesis de las PG citoprotectoras, por impedir la actividad de la COX. No obstante, en los últimos años se han acumulado datos suficientes que permiten reconocer el protagonismo de mecanismos proinflamatorios, oxidativos y vasculares en la patogénesis de las lesiones. Con estos antecedentes los objetivos que nos hemos planteado son los siguientes: 1. Valorar el perfil de toxicidad gastrointestinal de dos oxicamas, meloxicam, inhibidor preferente de la isoforma COX-2 en comparación con piroxicam, inhibidor preferente de COX-1, tras administración aguda y reiterada en rata. 2. Investigar posibles mecanismos implicados, determinando:             a) Parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo oxidativo inducido por ambos AINE.             b) Grado de infiltración neutrofílica y producción de citoquinas quimiotácticas proinflamatorias.             c) Niveles de prostaglandinas en mucosa gástrica.             d) Parámetros bioquímicos hematológicos, hepáticos y renales.