Director de tesis. Acosta Delgado, Domingo

Actividad Contratransporte Sodio-Litio en Diabetes Tipo 1 (Insulín-Dependiente) de corta evolución.
El estado diabético per se no se asocia a anormalidad ostensible en la actividad del contratransporte sodio-litio. Del mismo modo, no hemos encontrado influencia alguna de la presencia de antecedentes familiares de hipertensión arterial sobre la velocidad máxima del transportador que nos ocupa, tanto en diabéticos como en controles. El estado diabético se asocia a la desaparición de diferencias sexuales en la actividad del transportador objeto de estudio y en los valores de presión arterial presentes en los no diabéticos. Igualmente, en diabéticos se aprecia la desaparición de una correlación significativa entre actividad contratransporte y valores de presión arterial encontrada en la población no diabética. No hemos apreciado influencia alguna sobre la actividad contratransporte sodio-litio por parte de los parámetros del perfil lipídico plasmático y los representantes del control glucémico.  Una de las enfermedades que más radicalmente ha visto cambiar su aspecto en el curso del presente siglo ha sido la diabetes mellitus tipo 1 o insulindependiente (DMID). Con el descubrimiento de la insulina y la posterior generalización de la insulinoterapia subcutánea, la DMID ha pasado de ser una segura condena de muerte a una enfermedad crónica. En las décadas posteriores a la introducción de la insulina, la nosografía y nosología se enriquecieron con el reconocimiento, descripción y compresión más o menos detallada de una serie de entidades que impactaban de forma llamativa en la evolución del paciente diabético tipo 1. Se pudo comprobar en este sentido que la supervivencia media del paciente portador de una DMID estaba sustancialmente acortada fundamentalmente por dos trastornos íntimamente relacionados. Por un lado, los estudios longitudinales de cohortes efectuados en la población general pusieron de manifiesto que la diabetes en general era un importante factor de riesgo en la aparición de enfermedad cardiovascular. Actualmente existen datos convincentes de que la enfermedad cardiovascular aterosclerosa es más precoz, más intensa y de progresión más rápida en el paciente diabético tipo 1, convirtiéndose de este modo en un limitador importante de la supervivencia media de estos pacientes. Por otro lado, en pacientes diabéticos tipo 1 se reconoció y caracterizó una modalidad concreta de afectación renal conocida como nefropatía diabética (ND). La afectación renal en el contexto de la DMID típicamente observa una serie de etapas descritas por Mogensen. En el momento del diagnóstico clínico de la DMID existen dos anormalidades principales en la función renal: agrandamiento renal e hiperfiltración glomerular. Desde el punto de vista patológico se encuentra una hipertrofia glomerular; siendo normales tanto el mesangio como la membrana basal. Este conjunto de anormalidades morfológicas y funcionales han sido clasificadas como estadío 1, han sido relacionadas con el grado de perturbación metabólica, son reversibles en semanas o meses de tratamiento insulínico y no son predictivas de nefropatía ulterior. Este estadío 1 se ve seguido de una prolongada fase silente o estadío 2. En este momento el paciente diabético es normoalbuminúrico; es decir, la excreción de proteínas en orina de 24 horas es inferior a 20 μg/minuto o 30 mg/24 horas. En esta fase puede existir hiperfiltración, que podría asociarse a un mayor riesgo de nefropatía ulterior. Existen pocos datos estructurales disponibles para esta fase; si bien algunos estudios señalan la presencia de aumento del espesor de la membrana basal glomerular y expansión del mesangio. Los datos existentes sugieren que los principales determinantes de la hiperfiltración glomerular en este estadío son control glucémico (HbA1c) y volumen renal. En una proporción significativa de pacientes, estimada según varios estudios entre el 30 y el 40%, se da una progresión hacia el estadío 3. El reconocimiento de esta fase fue consecuencia del desarrollo de técnicas sensibles para la medición de pequeñas cantidades de albúmina urinaria. La microalbuminuria está definida como la excreción urinaria persistente, medida por estas técnicas, de una cantidad de albúmina comprendida entre 20 y 200 μg/minuto, lo que viene a corresponder a 30 y 300 mg/24 horas. El estadío 3 se caracteriza por la persistencia e incremento de la magnitud de la microalbuminuria, se acompaña frecuentemente de una elevación de cifras tensionales y tiene un más que notables poder predictor para el paso a la siguiente fase. En esta misma fase tiene lugar el comienzo de la lenta disminución de la tasa de filtración glomerular. Los cambios patológicos son similares a los descritos para la fase anterior, aunque dotados de mayor intensidad. En esta fase se ha denominado nefropatía diabética incipiente. Su interés radica en que un esfuerzo considerables en esta fase por lograr controlar niveles tensionales y mejorar el control glucémico puede lograr aplanar sustancialmente las pendientes de elevación de excreción de proteínas en orina y de descenso de la tasa de filtración glomerular. El estadío 4 también se denomina nefropatía manifiesta, abierta o establecida. Se define como la excreción de proteínas en orina en cantidad suficiente como para hacer positivos los test clásicos de detección de proteinuria (proteinuria superior a 200 μg/minuto o 300 mg/24 horas), y recibe el nombre de macroalbuminuria. Esta fase se acompaña de mayor incremento del espesor de la membrana basal y de la expansión del mesangio, conjuntamente con oclusión glomerular a velocidad creciente. Durante esta etapa se objetiva una caída progresiva de la tasa de filtración glomerular y una elevación importante de las cifras tensionales, aún cuando la creatinina sérica pueda mostrar valores normales. En esta etapa es frecuente observar un deterioro en múltiples facetas del paciente: empeoramiento de la retinopatía hasta la amaurosis, concomitancia de una neuropatía severa somática y/o autonómica y rápida progresión de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular. La fase o estadío 5 es el subyugado por la insuficiencia renal crónica terminal, que añade un cortejo sintomático nada desdeñable a la situación previa, y que configura el terrible síndrome diabético tardío. En estas etapas, el paciente diabético frecuentemente refiere el haber olvidado a qué se parecía sentirse razonablemente bien.   La presente Tesis Doctoral se ha realizado con los siguientes objetivos: 1. Estudiar si la velocidad máxima del CT Na/Li es significativamente diferente en diabéticos tipo 1 en etapa prenefropática respecto a lo observado en controles sanos. 2. Estudiar la relación velocidad máxima del CT Na/Li con presión arterial en el contexto de la DMID prenefropática. Aspecto que dividimos a su vez en:             2.a. Estudiar si la presencia de antecedentes familiares de HTA se asocia a mayores valores de velocidad máxima de CT Na/Li en este contexto clínico.             2.b. Estudiar si existe alguna relación entre velocidad máxima del CT Na/Li y valores de presión arterial en este contexto clínico. 3. Estudiar la existencia de posibles relaciones de la actividad del transportador que nos ocupa con factores ambientales de importancia en la DMID prenefropática. Particularmente:             3.a. Estimaciones del ambiente glucémico.             3.b. Parámetros del perfil lipídico plasmático.
Análisis del efecto de la variabilidad Glucémica y de la Terapia con Bombas de Infusión continua de insulina sobre el estado oxidativo e inflamatorio en diabetes Mellitus Tipo 1.
CONCLUSIONES1. Los diabéticos tipo 1 presentan una situación de mayor estrés oxidativo e inflamatorio respecto a la población sana.2. La terapia con sistemas de infusión continua de insulina mejora significativamente el control glucémico (HbA1c) y la variabilidad glucémica en diabéticos tipo 1 seleccionados sobre la base de las indicaciones aceptadas en nuestro entorno a los tres meses de iniciada la terapia.3. La reducción de la HbA1c obtenida con la terapia con sistemas de infusión continua de insulina no se asocia a un incremento de la tasa de hipoglucemias ni lleva asociada una ganancia de peso.4. La mejoría del control glucémico obtenida con la terapia con bombas de insulina no se asocia directamente con modificaciones en parámetros inflamatorios o factores de riesgo cardiovascular clásicos.5. Las modificaciones del control glucémico conseguida con los sistemas de infusión continua de insulina conlleva cambios en algunos parámetros de estrés oxidativo (ácido úrico y superóxido dismutasa).6. Las estimaciones de la variabilidad glucémica proporcionadas por el sensor CGMS® no muestran asociación con un mayor grado de estrés oxidativo o inflamatorio en diabéticos tipo 1 de forma independiente del control glucémico global.7. Conocer si la reducción de la variabilidad glucémica obtenida con esta terapia puede suponer un beneficio adicional a la mejoría conseguida en el control glucémico en términos de reducción de complicaciones micro o macrovasculares y los mecanismos por los cuales es potencialmente patógena requieren estudios de intervención con seguimiento a largo plazo.
Asociación entre Diabetes Mellitus y Hepatitis C en Trasplante Renal.

Estudiaremos en una primera fase de forma retrospectiva, aquellos pacientes sometidos a trasplante renal, pertenecientes al programa de trasplantes del Hospital Universitario “Virgen del Rocío”.

En ellos analizaremos inicialmente la incidencia de diabetes mellitus de aparición postrasplante renal.

Investigaremos en los pacientes que han desarrollado diabetes postrasplante, todos aquellos factores conocidos que han podido influir en su presentación y trataremos de extraer así los principales factores de riesgo para la aparición de la diabetes así como la importancia relativa de cada uno de ellos.

Al mismo tiempo, analizaremos la prevalencia de anticuerpos frente al VHC y comprobaremos si estos muestran alguna relación con la aparición de diabetes postrasplante, así como la potencia de esta asociación si existiera.

En una segunda fase, realizaremos un  estudio de los pacientes trasplantados renales en seguimiento actual y de ellos extraeremos grupos que se clasificaran por la presencia o ausencia de VHC y de diabetes postrasplante.

De nuevo estudiaremos en estos grupos todos aquellos factores conocidos que puedan influenciar la aparición de diabetes después del trasplante y analizaremos las diferencias fundamentales entre los grupos.

Exploraremos los distintos mecanismos fisiopatológicos a través de los cuales se podría ocasionar la alteración en el metabolismo de la glucosa tras el trasplante renal. Trataremos de confirmar si estos mecanismos son distintos para aquellos pacientes diabéticos con anticuerpos frente al VHC que para los pacientes diabéticos sin estos anticuerpos.

También estudiaremos si el grado de afectación hepática producida por el VHC, ejerce algún tipo de influencia o si por el contrario, es el propio virus “per se” el que actuaría de forma independiente.

En definitiva, intentaremos dar respuesta, al menos parcial, a las preguntas formuladas en el capítulo anterior, circunstancias al ámbito del trasplantado renal y trataremos de extraer, a la vista de los resultados obtenidos, posibles líneas de actuación que permitan optimizar los resultados a largo palazo del trasplante renal.

 

CONCLUSIONES:

1.- Nuestros resultados apoyan la existencia de una asociación entre el virus de la hepatitis C y la diabetes mellitus postrasplante, siendo el VHC el que predispone al desarrollo de la diabetes con un riesgo relativo de 6.97 (IC 95%: 2.8 – 16.8).

2.- La diabetes mellitus postrasplante renal en su conjunto se asoció también, independientemente de la serología viral, a la edad y al índice de masa corporal del paciente en el momento del trasplante.

3.- El grupo de pacientes VHC positivo sufrieron más perdidas de seguimiento, por fracaso del injerto o por fallecimiento del paciente, lo cual podría estar a su vez influenciado por la mayor prevalencia de diabetes en este grupo de pacientes, con las consiguientes complicaciones asociadas que esta patología conlleva.

4.- La mayor prevalencia de diabetes en los trasplantados VHC positivo, según nuestra experiencia, no puede atribuirse a diferencias en edad, sexo, obesidad, historia familiar de diabetes, antígenos HLA, genotipo viral, enfermedad renal, tiempo de estancia en diálisis, función del injerto renal, hiperparatiroidismo, sobrecarga de hierro, tratamiento inmunosupresor o episodios de rechazo.

5.- Descartamos, en nuestra opinión, la autoinmunidad dirigida contra las células beta pancreáticas, como mecanismo responsable de la diabetes asociada al VHC.

6.- La diabetes postrasplante en los pacientes VHC negativo presenta unas características diferenciales de la diabetes asociada al VHC. Así, en los pacientes VHC negativo la diabetes se asoció a una mayor edad y sobrepeso, asemejándose a la diabetes tipo 2 en la población general; además, esta aparee más precozmente en la evolución postrasplante y tiende a guardar cierta relación con los bolos de esteroides administrados en el tratamiento antirechazo. Por el contrario, la diabetes en los pacientes VHC positivo no se asoció a la edad o al sobrepeso, ni guarda relación con la administración de bolos de esteroides; además, esta parece sufrir una progresión más lenta, haciendo aparición de forma más tardía en la evolución del trasplante, insinuando la influencia de la cronicidad de las lesiones que el VHC produce.

7.- Los pacientes VHC positivo que desarrollan diabetes, presentan una peor evolución clínica de la hepatopatía a lo largo del seguimiento del trasplante renal respecto a los trasplantes VHC positivo que no desarrollan diabetes, lo que hace sospechar que la lesión hepática inducida por el VHC, pueda jugar un papel importante en la mayor prevalencia de diabetes en este grupo de pacientes, e incluso, que esta lesión hepática específicamente causada por el VHC, pueda ser el factor casual y no el propio virus.

8.- El VHC, según nuestro estudio, no producirá lesión de las células beta del páncreas, ya que la función secretora de éstas permanece activa, e incluso en algunos casos se encuentra aumentada, en aquellos pacientes VHC positivo antes de la aparición de la diabetes.

9.- En nuestros pacientes trasplantados se confirma que la tolerancia a la glucosa viene determinada por la efectividad de la glucosa, por la sensibilidad a la insulina y por la respuesta aguda secretora del páncreas. Confirmamos igualmente la necesidad de la alteración de al menos dos de estos factores para que se produzca una alteración en la tolerancia a la glucosa y de la disminución de la función secretora pancreática para que esta alteración de la tolerancia desemboque finalmente en diabetes.

 10.- Nuestros resultados tienden a sugerir que el VHC, o la lesión que él produce, afectaría inicialmente al metabolismo de la glucosa produciendo un descenso de la efectividad de la glucosa, que se encuentra descendida en el 63% de los pacientes VHC positivo que no han desarrollado diabetes y en el 100% de los que la padecen, siendo los defectos añadidos de la sensibilidad a la insulina y/o de la secreción pancreática los que producen finalmente la aparición de la diabetes. Quedaría por conocer si este defecto básico en la efectividad de la glucosa se produce a nivel muscular y si esto es debido a la afectación de este tejido en la hepatopatía crónica producida por el VHC.

11.- No podemos atribuir, en nuestra experiencia, un mecanismo fisiopatológico final diferente a los pacientes VHC positivo, siendo el comportamiento general y las alteraciones de los distintos factores que modulan el metabolismo de la glucosa, similares para pacientes diabéticos VHC positivo y negativo.

12.- Como último planteamiento, quedaría por conocer si el tratamiento antiviral con alfa interferón o con ribavirina, previo a la realización del trasplante renal, al disminuir la carga viral y producir una mejoría en las lesiones hepáticas, sería capaz de prevenir la aparición de esta patología asociada al VHC.