Autor de tesis. Aguilar Silva, Francisco José

Estudio de Genes Candidatos en la Susceptibilidad y Curso Clínico del Lupus Eritematoso Sistémico.
Las enfermedades autoinmunes sistémicas constituyen un grupo de patologías donde existen disfunciones del sistema inmunitario con manifestaciones clínicas floridas que se traducen en la afectación simultánea o sucesiva de la mayoría de los órganos y sistemas. El prototipo de este tipo de enfermedades es el lupus eritematoso sistémico (LES). La etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes es compleja y en ella intervienen factores genéticos, hormonales y ambientales. Se sospecha que la contribución de los factores genéticos a la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes es múltiple, participando un gran número de genes con una pequeña aportación individual por parte de cada uno de ellos. Una de las metas principales de la medicina moderna es identificar los genes responsables del control de las rutas que desencadenan las distintas enfermedades. Una de las estrategias utilizadas para abordar el estudio genético de las enfermedades complejas es el establecimiento de genes candidatos. Existen diferentes métodos genéticos para la detección de genes que contribuyan a la susceptibilidad o resistencia en enfermedades poligénicas complejas. Entre ellos encontramos los estudios de rastreo sistemático del genoma con análisis de ligamiento, los análisis de asociación en casos y controles, y el test de desequilibrio de transmisión (TDT) en familias (Tsuchiya y col., 2002). Estos métodos no son excluyentes sino complementarios. Así, mediante análisis de ligamiento se determinan regiones candidatas donde posteriormente mediante alguno de los otros métodos se buscan genes polimórficos que pueden estar relacionados con la enfermedad. La estrategia que se ha venido utilizando hasta ahora para proponer genes candidatos se basa en el hecho de que las características funcionales de la proteína codificada por éstos genes permita plantear que pudiera estar implicada de alguna manera en la patogénesis de la enfermedad.   El objetivo principal de este trabajo fue profundizar en el conocimiento de las bases genéticas del lupus eritematoso sistémico. Como quiera que, desde el punto clínico se trata de una enfermedad enormemente compleja, nuestro objetivo fue doble: 1. Estudiar diferentes polimorfismos genéticos que pudieran contribuir a la susceptibilidad a padecer la enfermedad. 2. Analizar si algunos de estos polimorfismos contribuyen a la diversidad de formas clínicas y a la evolución de la enfermedad.   Para alcanzar estos objetivos planteamos un diseño experimental basado en un estudio de casos y controles utilizando una estrategia mixta basada en proponer genes candidatos seleccionados de acuerdo con su localización y/o función. La estrategia seguida fue la siguiente: 1.- Seleccionar regiones cromosómicas que, de acuerdo con estudios de rastreo sistemático, han demostrado una cierta asociación con el lupus. Concretamente se seleccionaron las siguientes regiones cromosómicas: 1q22-24, 1q41-42, 2q33-37, 4p15-16, 6p11-22 y 16q12-13. 2.- Seleccionar, dentro de estas regiones, aquellos genes que por su función pudieran estar involucrados en el desarrollo de esta patología. Concretamente se seleccionaron: * Región 1q22-24, los genes de los receptores para la región Fc de la inmunoglobulina G: FcγRIIa, FcγRIIIa y FcγRIIIb. * Región 1q41-42: el gen de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP). * Región 2q33-37: el gen CTLA-4. * Región 4p15-16: el gen CD38. * Región 6p11-22: Diversos genes y marcadores situados dentro del complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA): C125, BAT2, factor de necrosis tumoral A (TNFA), factores 2 y 4 del complemento, HLA-DRB1* y HLA-DQB1*. * Región 16q12-13: el gen NOD2/CARD15.   3.- Seleccionar genes que, por la función de la proteína que codifican, pudieran estar involucrados en el desarrollo de esta patología, aunque no existiesen evidencias previas de asociación en estudios de ligamiento. Concretamente se seleccionaron los genes de la quimiocina MCP-1 y de los receptores de quimiocinas CCR2 y CCR5.   4.- Analizar la posible influencia de todos estos genes en la susceptibilidad, manifestaciones clínicas y evolución de un grupo de pacientes procedentes de un mismo centro, el Hospital Universitario Virgen del Rocío.